1609117-04-5

945212-26-0

1. 將1.55 kg (1.0當量)的37-氨基-2-甲基-癸-9-烯酸鹽酸鹽(XIII)懸浮于22 L水中，進行拋光過濾以去除痕量的D-BPB鹽酸鹽。 2. 加入甲基叔丁基醚，水層產(chǎn)物用甲基叔丁基醚萃取一次。 3. 再次加入含水產(chǎn)物層，并加入7 L四氫呋喃。 4. 向混合物中加入20%碳酸鈉水溶液(2.75當量)，隨后加入Fmoc-OSu(0.89當量)。 5. 在20-25℃下反應，通過添加額外量的20%碳酸鈉溶液維持pH在8.5-9.0，直至反應完成。 6. 用濃鹽酸調(diào)節(jié)混合物pH至2.0-2.5。 7. 蒸餾去除四氫呋喃，加入甲基叔丁基醚。 8. 分離各層，有機層用水洗滌3次。 9. 有機層真空濃縮，并用甲基叔丁基醚共沸蒸餾。 10. 將粗制油狀物溶于甲基叔丁基醚中，緩慢加入環(huán)己胺(1.10當量)，調(diào)節(jié)pH至8.5-9.0。 11. 漿液在20-25℃下攪拌3小時，過濾分離固體產(chǎn)物鹽(XIV)。 12. 固體用甲基叔丁基醚沖洗兩次，濕餅重新裝入干凈反應器中。 13. 濕濾餅用四氫呋喃和甲基叔丁基醚重結(jié)晶以提高純度。 14. 將固體鹽懸浮于甲基叔丁基醚和水中，用25%硫酸調(diào)節(jié)pH至2.0-2.5。 15. 有機產(chǎn)物層用水洗滌至無環(huán)己胺殘留。 16. 濃縮有機層并用己烷共沸蒸餾至松散的油狀物。 17. 產(chǎn)物(IIa)從氯仿和己烷中結(jié)晶，并在<0℃下用1.0 cfm氮氣吹掃干燥。 產(chǎn)量：1.12 kg，產(chǎn)率41.5%。 重結(jié)晶程序： 18. 向粗產(chǎn)物中加入乙腈(23 mL/10 g原料((R)-Ala-Ni-BPB(XI)的油))，混合物加熱至70℃保持30分鐘，然后冷卻至20℃。 19. 過濾混合物，固體用乙腈(5 mL)和甲基叔丁基醚(8.5 mL)洗滌，得到結(jié)晶產(chǎn)物。

參考文獻：

[1] Patent: US2014/128581, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0087; 0156; 0157