94497-51-5
中文名稱
他米巴羅汀
英文名稱
Tamibarotene
CAS
94497-51-5
分子式
C22H25NO3
MDL 編號
MFCD00866188
分子量
351.44
MOL 文件
94497-51-5.mol
更新日期
2025/04/24 14:59:36
94497-51-5 結構式
基本信息
中文別名
他米巴羅汀他米巴羅丁
TAMIBAROTENE,AM 80, AM-80, AM80
4-[(5,5,8,8-四甲基-6,7-二氫萘-2-基)氨基甲酰]苯甲酸
英文別名
AM80C12864
Amnoid
Amnolake
NSC 608000
Tamibarotene
UNII-08V52GZ
Retinoid AM 80
Tamibarotene, >=99%
Am 80 (pharmaceutical)
所屬類別
生物化工：Retinoid Receptor 激動劑物理化學性質
熔點231-232°C
沸點449.6±45.0 °C(Predicted)
密度1.154±0.06 g/cm3(Predicted)
RTECS號DH6940000
儲存條件room temp
儲存條件Store at RT
溶解度在DMSO中溶解至50mM
酸度系數(shù)(pKa)3.83±0.10(Predicted)
形態(tài)粉末
顏色白色至灰白色
常見問題列表
概述
他米巴羅汀，英文名稱為tamibarotene，化學名為4-[(5,6,7,8-四-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)氨甲酰基]苯甲酸，商品名為Amnolake，屬維甲酸類化合物，具有獨特的作用機制和藥理特性，可通過解除PML-RARa融合基因的變異性質，恢復早幼粒細胞性白血病細胞及RARa的正常功能，對復發(fā)性難治性的急性早幼粒細胞白血病具有顯著分化誘導能力從而產生治療作用，是一種臨床用于治療的化學合成原料藥。它作為一種新型維甲酸激動劑，具有良好的生物活性，可以抗光、熱、氧化反應從而保持性質穩(wěn)定。它能夠調控自身免疫性疾病中免疫細胞，在蛋白和轉錄水平中均抑制炎性細胞因子的產生。它由日本新藥株式會社(NipponShinyaku)開發(fā)，2005年6月13日在日本首次上市。作用機制
1.本品作為一種誘導分化劑，在體外對急性髓細胞白血病細胞株及急性早幼粒細胞白血病細胞株的誘導效應是全反式維甲酸類藥物的十幾倍。 本品可選擇性結合RARα與RARβ，影響PML/RAR融合基因及融合蛋白的生成達到抑制發(fā)病的目的，而與主要分布在皮膚組織的RARγ結合力小，減少了天然維甲酸類藥物治療過程中出現(xiàn)的皮膚干燥的不良反應。幾乎不與CRABP結合，在血漿中可達穩(wěn)定的藥物濃度，故不易產生耐藥。這在抗腫瘤治療中是一個優(yōu)勢。2.本品作用于血液系統(tǒng)腫瘤細胞株時可抑制多種血液系統(tǒng)腫瘤細胞生長。 本品能夠使細胞生長調節(jié)因子分泌顯著升高，引起細胞向中性粒細胞分化。
3.本品能夠抑制平滑肌細胞的增殖。 本品作用于平滑肌細胞后可抑制血管損傷后新內膜形成的轉錄調節(jié)因子的脫磷酸作用，同時可增強平滑肌細胞分化標志相關基因的表達，促進平滑肌細胞的分化，降低血管支架植入后的再次狹窄的發(fā)生風險，從而能夠抑制平滑肌細胞的增殖。而同樣濃度或更高濃度的全反式維甲酸類藥物卻無類似作用效應。
合成路線
1）1,2,3,4-四氫-1,1,4,4-四甲基-6-乙酰氨基萘(3)的合成：以2, 5-二甲基-2,5-己二醇（2）為原料，將乙酰苯胺溶于無水二氯甲烷中, 攪拌,加入無水三氯化鋁為催化劑反應4h,再在室溫下反應3 h，重結晶得微黃色結晶(3)2）4-[(5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)氨甲?；鵠苯甲酸甲酯(4)的合成：將五氯化磷加入到無水二氯甲烷中,攪拌,冷卻至-18 ℃,加入化合物3,加畢,反應12h。滴加1, 3-丙二醇,于5℃反應6h。加入對甲氧羰基苯甲酰氯,反應11 h。用二氯甲烷萃取,合并有機層,水洗至中性,無水硫酸鎂干燥。過濾, 減壓濃縮, 殘留物用二氯甲烷-正己烷重結晶得白色固體(4)。
3）4-[(5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)氨甲酰基]苯甲酸(1)的合成：將化合物4加入甲醇中,攪拌,氫氧化鈉,加熱回流1h。冷卻,用鹽酸調至pH2.5,抽濾,水洗至中性,干燥得類白色固體。用乙酸乙酯-正己烷重結晶,得類白色結晶(1)
圖1為他米巴羅汀的合成路線
適用癥狀
本品作為新合成的維甲酸類藥物，研究證實其在全反式維甲酸類藥物耐藥及復發(fā)難治性急性早幼粒細胞白血病患者中療效肯定，具有顯著分化誘導能力從而產生治療作用，不良反應較小。同時本品能夠調控自身免疫性疾病中免疫細胞，在蛋白和轉錄水平中均抑制炎性細胞因子的產生，為復發(fā)性患者提供了一種新的選擇。有關他米巴羅汀的概述、作用機制、合成路線、適用癥狀、不良反應是由Chemicalbook的鮑泉編輯整理。（2016-01-22）
不良反應
本品在用藥過程出現(xiàn)的不良反應較全反式維甲酸類藥物輕?？赡軙懈甙准毎Y、分化綜合征、高甘油三酯、高膽固醇、皮膚瘙癢、頭痛、骨痛等。也有可能會引起輕度的可逆的血栓形成。生物活性
Tamibarotene是特異性的RAR-alpha/beta激動劑, 用于治療全反式視黃酸耐受的急性白血病。靶點
| Target | Value |
| RARα | |
| RARβ |
體外研究
Tamibarotene略微抑制了骨髓瘤細胞和內皮細胞的生長，并顯著抑制通過血管內皮生長因子刺激的內皮細胞的生長。Tamibarotene對骨髓基質細胞（BMSCs）有小的生長抑制，但顯著抑制通過共培養(yǎng)的骨髓瘤細胞抑制內皮細胞的遷移。Tamibarotene抑制VEGF誘導的血管內皮生長因子受體的磷酸化。在小鼠角膜中，VEGF顯著抑制VEGF誘導的體外管樣結構的形成和新生血管的形成。 Tamibarotene誘導的HL-60細胞粘附到內皮細胞比全反式維甲酸（ATRA）低38％，Tamibarotene誘導NB4細胞粘附到內皮細胞的能力和ATRA相當，它誘導HL-60細胞的CD38基因的轉錄，通過含有內含子1的DR-RARE誘導早期基因轉錄，通過RARE缺乏5'-側翼區(qū)誘導晚期基因表達。Tamibarotene誘導HL-60細胞中的早期基因表達，導致比ATRA低的CD38誘導。 Tamibarotene具有可忽略的對外周血單核細胞的生長抑制，但對HTLV-I感染T細胞系和ATL細胞的標記的生長抑制很強。在HTLV-I感染T細胞系中，Tamibarotene使細胞停留在細胞周期的G1期，并誘導細胞凋亡。Tamibarotene也抑制IkappaBalpha的磷酸化和NF-κB-DNA結合，并減少參與G1/S期細胞周期的過渡和凋亡蛋白表達。Tamibarotene也抑制JunD的表達，從而抑制AP-1的DNA結合。
體內研究
Tamibarotene治療顯著降低小鼠的腦中不溶的Aβ水平，特別的Aβ（42），而它對可溶的Aβ水平的沒有明顯效果。