67-56-1

527-72-0

14597-58-1

89499-43-4

實施例12：4-[二甲基氨基)二氮烯基]噻吩-2-甲酰胺（化合物12）的合成; 步驟a：4-硝基噻吩-2-羧酸的合成：在0-10℃的冰浴條件下，將濃硫酸（3.0 mL, 5.505 g, 56.17 mmol）緩慢滴加到濃硝酸（2.0 mL, 2.98 g, 49.6 mmol）中。滴加完畢后，保持相同溫度，將噻吩-2-羧酸（2.8 g, 21.87 mmol）分批加入上述硝化混合物中，歷時15分鐘，隨后繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物1小時。反應(yīng)完成后，將混合物緩慢倒入冰水中，攪拌30分鐘。析出的固體經(jīng)過濾、冷水洗滌并干燥。濾液用乙酸乙酯萃取，合并有機相，依次用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾后，減壓濃縮有機相。所得粗產(chǎn)物與己烷（2×50 mL）攪拌后過濾，得到灰白色固體產(chǎn)物（2.8 g, 75%），熔點為110-118℃。HPLC和1H NMR分析顯示產(chǎn)物為兩種化合物的混合物，直接用于下一步反應(yīng)。 步驟b：4-硝基噻吩-2-羧酸甲酯的合成：在室溫攪拌下，向4-硝基噻吩-2-羧酸（6.8 g, 39.3 mmol）的甲醇（50 mL）溶液中緩慢滴加亞硫酰氯（6 mL, 78.6 mmol）。滴加完畢后，將反應(yīng)混合物加熱回流2小時，隨后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，攪拌15分鐘。析出的固體經(jīng)過濾、冷水洗滌并干燥，得到灰白色固體產(chǎn)物（6.2 g, 85%）。1H NMR分析顯示產(chǎn)物為兩種化合物的混合物，粗產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。 步驟c：4-氨基噻吩-2-甲酸甲酯和5-氨基噻吩-2-甲酸甲酯的合成：向4-硝基噻吩-2-羧酸甲酯（7 g, 37.43 mmol）的水（150 mL）和甲醇（50 mL）混合溶液中加入濃鹽酸（4.5 mL）。在室溫下，依次向該溶液中加入鐵粉（10.5 g, 188 mmol）和氯化銨（10 g, 187 mmol）。將反應(yīng)混合物攪拌并加熱至70℃，維持1小時后冷卻至室溫。過濾反應(yīng)混合物，濾液用飽和碳酸氫鈉溶液堿化后，用氯仿（4×100 mL）萃取。合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜分離，以己烷-乙酸乙酯（90:10，含少量三乙胺）為洗脫劑，首先得到4-氨基噻吩-2-羧酸甲酯（1.8 g, 31%），熔點為76-78℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31 (1H, d, J=1.6 Hz), 6.40 (1H, d, J=1.6 Hz), 3.85 (3H, s), 3.63 (2H, br s)。繼續(xù)用相同溶劑系統(tǒng)洗脫，得到5-氨基噻吩-2-羧酸甲酯（0.5 g, 8.5%），熔點為70-72℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.45 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.09 (1H, d, J=4.0 Hz), 4.29 (2H, br s), 3.81 (3H, s)。

參考文獻：

[1] Patent: WO2010/29577, 2010, A2. Location in patent: Page/Page column 38-39