871917-79-2

875444-08-9

在惰性氣氛下，將三氟乙酸（TFA，9 L）加入100 L Buchi反應(yīng)器中并冷卻至-5℃。向反應(yīng)器中加入芐基{(1S)-2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-1-甲基-2-氧代乙基}氨基甲酸酯（5.50 kg，13.1 mol），隨后用TFA（2 L）沖洗反應(yīng)器壁。將反應(yīng)混合物冷卻至-5℃并持續(xù)攪拌直至所有固體完全溶解。在約1小時(shí)內(nèi)緩慢加入苯基二甲基硅烷（2.18 kg，15.7 mol，分兩次加入），同時(shí)控制反應(yīng)溫度低于0℃。將反應(yīng)混合物在-2至-6℃下老化15-20小時(shí)，直至LC分析顯示酮?dú)埩袅康陀?%。 制備50% w/w KOH溶液：將13.6 kg KOH顆粒緩慢加入10 L水中，控制溶解過(guò)程中的放熱反應(yīng)，保持溫度低于30℃。將制備好的KOH溶液儲(chǔ)存于冰箱中備用。在劇烈攪拌和冷卻條件下，用約2 L 50% w/w KOH溶液淬滅反應(yīng)，控制溫度在約20℃。隨后加入預(yù)先冷卻的THF（16.5 L），然后緩慢加入剩余的KOH溶液（約13.7 L），并用2 L水沖洗反應(yīng)器壁，同時(shí)保持溫度低于20℃。KOH完全加入后，將反應(yīng)混合物在室溫下老化3小時(shí)。 反應(yīng)混合物用27.5 L異丙醇醋酸酯（IPAC）和20 L 20% w/v NaCl水溶液淬滅，分離水層和有機(jī)層。有機(jī)層依次用26 L 20% w/v NaCl水溶液、36 L水、31 L 0.5 N HCl和32 L水洗滌。將有機(jī)層濃縮至約10 L體積后，加入庚烷（20 L）誘導(dǎo)結(jié)晶。重復(fù)濃縮有機(jī)層至約10 L并加入庚烷（20 L）的步驟一次，最后加入庚烷（22 L）并將漿液在室溫下老化。過(guò)濾收集固體產(chǎn)物，并用24 L庚烷洗滌。所得固體產(chǎn)物純度為98.8%，ee值大于99.95%（通過(guò)LC分析）。 將固體產(chǎn)物重新溶解于12.5 L甲醇中（吸熱過(guò)程）。在室溫下，加入3 L水引發(fā)結(jié)晶。隨后在約60分鐘內(nèi)緩慢加入水（9.5 L）。老化60分鐘后，過(guò)濾漿液，依次用5 L甲醇/水（1/1.5）、5 L甲醇/水（1/4）和4 L水洗滌固體。將固體產(chǎn)物在50℃下真空干燥，得到純度為99.9%，ee值大于99.95%的最終產(chǎn)物（通過(guò)LC分析）。 產(chǎn)物收率（Ry）為0.38（50% EtOAc/己烷）。LCMS計(jì)算值為314.06；實(shí)測(cè)值為314.1（M+1）+。1H NMR（CDCl3, 600 MHz）δ 7.90（br s, 1H），7.79（br s, 2H），5.83（d, J = 8.0 Hz, 1H），5.34（br s, 1H），4.31（br pentet, J = 7.0 Hz, 1H），0.84（d, J = 6.6 Hz, 1H）。 HPLC分析方法（步驟C）：使用Ace-C8柱（250×4.6 mm）；流動(dòng)相A為乙腈（MeCN），流動(dòng)相B為含0.1% H3PO4的水溶液；梯度洗脫程序?yàn)椋撼跏紬l件5% A:95% B，0分鐘至95% A:5% B，9分鐘；保持95% A:5% B至13分鐘；回到5% A:95% B，13-15分鐘。操作條件：35℃，流速1.5 mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)210 nm。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: WO2007/81569, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 34-35

[2] Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 60, # 9, p. 3851 - 3865

[3] Patent: WO2007/92642, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 23-24

[4] Patent: WO2014/157994, 2014, A1

[5] Patent: WO2008/82567, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 12-13