769195-26-8
769195-26-8 結構式
基本信息
西他列汀中間體
西格列汀雜質12
西他列汀-INT A2
西格列汀EP雜質 17
3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯
3-氧雜-4-(2,4,5-三氟苯基) 丁酸甲酯
3-羰基-4-(2,4,5-三氟苯基) 丁酸甲酯
3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯 西他列汀中間體
西他列汀中間體 769195-26-8|3-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯
Sitagliptin-10
Sitagliptin Impurity 55
Sitagliptin EP Impurity 17
3-oxo-4-(2,4,5-trifluorophenyl
Methyl 3-oxo-4-(2,4,5-trifluorophenyl)
Methyl 2,4,5-trifluoro-b-oxo-benzenebutanoate
Methyl 3-oxo-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoate
Benzenebutanoicacid,2,4,5-trifluoro-b-oxo-,Methylester
2,4,5-Trifluoro-β-oxo-benzenebutanoic Acid Methyl Ester
物理化學性質
安全數據
制備方法
38330-80-2
209995-38-0
769195-26-8
步驟-1：制備4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸甲酯（式III） 將單甲基丙二酸鉀鹽（MMMKS; 122.8 g）、三乙胺（264 mL）和乙腈（1200 mL）加入3 L圓底燒瓶（RBF）中，裝置配備有冷凝器、氮氣入口、溫度計套管和頂置式攪拌器。在30℃下，分批加入MgCl2（65.2 g），耗時15-20分鐘，隨后將混合物攪拌10分鐘。將反應混合物在相同溫度下加熱至50℃，并維持8小時。反應完成后，將混合物冷卻至30℃，標記為部分A。 在另一2 L RBF中，加入1,1'-羰基二咪唑（CDI）（110 g）和乙腈（250 mL），裝置配備有氮氣入口、溫度計套管、加液漏斗和頂置式攪拌器。在30℃下，緩慢滴加2,4,5-三氟苯基乙酸（100 g）的乙腈（600 mL）溶液，耗時30分鐘，隨后在30℃下攪拌反應混合物3小時，標記為部分B。 將部分B溶液在30℃下，于2小時內逐滴加入部分A漿液中，并攪拌混合物。通過TLC（流動相：正己烷:乙酸乙酯=50:50）監(jiān)測反應進程。12小時后，TLC分析顯示未反應原料少于5%。將反應混合物在50-55℃下減壓濃縮，得到稠漿液。向漿液中加入水（1000 mL），冷卻至10-15℃后繼續(xù)濃縮。在低于20℃的條件下，緩慢加入HCl（220.6 mL）。加入MTBE（700 mL）后，攪拌混合物30分鐘。分離各層，水層用MTBE（200 mL）萃取。合并有機層，依次用7% NaHCO3水溶液（400 mL）和鹽水（200 mL）洗滌。有機層用硫酸鈉干燥后，在50℃下真空濃縮，得到油狀物（120 g）。 將所得油狀物用異丙醇（400 mL）稀釋，并冷卻至20℃。在18-20℃下，緩慢加入水（800 mL），耗時4小時。隨后將漿液攪拌4小時并過濾。濾餅用水（100 mL）洗滌后干燥，得到標題產物的游離固體。 產量：115 g（83%）；熔點：37-39℃；HPLC純度：>95%。 1H NMR（CDCl3）：δ 3.64（s, 3H）, 3.75（s, 2H）, 3.85（s, 2H）, 6.88-7.11（m, 2H）。 質譜：247 [M+H]+。
參考文獻：
[1] Tetrahedron Asymmetry, 2006, vol. 17, # 2, p. 205 - 209
[2] Patent: WO2012/25944, 2012, A2. Location in patent: Page/Page column 29-30
[3] Patent: US2013/158265, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0156; 0157; 0158; 0159; 0160