1877-71-0

67853-03-6

在配備有機(jī)械攪拌器的三頸500 mL圓底燒瓶中，將間苯二甲酸二甲酯（20.00 g，0.103 mol，1當(dāng)量）溶解于丙酮（200 mL）中。在20分鐘內(nèi)，向該溶液中滴加NaOH（4.33 g，0.108 mol，1.05當(dāng)量）的甲醇（40 mL）溶液。將所得乳狀懸浮液于室溫下攪拌過夜。隨后，向反應(yīng)體系中加入另一部分NaOH（0.433 g，0.011 mol，0.1當(dāng)量），并將懸浮液繼續(xù)攪拌5小時。通過減壓蒸餾除去溶劑，將得到的白色沉淀溶解于水（400 mL）中。緩慢滴加濃鹽酸（15 mL）直至pH值約為1。過濾懸浮液，收集的沉淀用水（4×100 mL）洗滌，并于65℃下真空干燥24小時，得到白色固體18.25 g。所得間苯二甲酸單甲酯無需進(jìn)一步純化即可直接使用。在裝有磁力攪拌器和低溫溫度計的三頸500 mL圓底燒瓶中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將間苯二甲酸單甲酯（5.00 g，0.027 mol，1當(dāng)量）溶解于無水四氫呋喃（125 mL）中。將溶液置于冰水浴中冷卻，在90分鐘內(nèi)緩慢滴加BH3·SMe2（2 M于THF中，70 mL，0.14 mol，5當(dāng)量）溶液，保持反應(yīng)溫度低于7℃。滴加完畢后，繼續(xù)反應(yīng)15分鐘，隨后移除冷卻浴，使反應(yīng)體系升至室溫。反應(yīng)5小時后，小心地用小塊冰淬滅反應(yīng)（注意劇烈氣體釋放），同時保持冰水浴冷卻。待氣體釋放停止后，加入鹽水（50 mL），并用乙醚（3×100 mL）萃取混合物。合并有機(jī)萃取液，依次用稀釋的漂白劑（50 mL，由初始9.6%漂白劑稀釋10倍）、鹽水（50 mL）洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑，得到含有少量白色沉淀的油狀物。加入乙醚（20 mL），過濾除去固體，并用乙醚（2×10 mL）洗滌固體。濃縮濾液，得到淺黃色油狀物（4.48 g）。通過硅膠柱色譜（石油醚：乙酸乙酯，4:1至7:3）純化粗產(chǎn)物，得到3-羥甲基苯甲酸甲酯（2d），為無色油狀物（3.77 g，收率82%）。Rf = 0.17（乙酸乙酯：石油醚 = 1:4）；1H NMR（300 MHz，CDCl3），δ（ppm）：8.00（s，1H，HAr），7.93（dt，J = 7.7,1.4 Hz，1H，HAr），7.61-7.51（m，1H，HAr），7.40（t，J = 7.7 Hz，1H，HAr），4.71（s，2H，OCH2），3.89（s，3H，OMe）。

參考文獻(xiàn)：

[1] European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, vol. 101, p. 63 - 70

[2] Angewandte Chemie - International Edition, 2016, vol. 55, # 31, p. 9080 - 9083

[3] Angew. Chem., 2016, vol. 128, # 31, p. 9226 - 9229,4

[4] Journal of Medicinal Chemistry, 2007, vol. 50, # 7, p. 1711 - 1715

[5] Patent: WO2009/15166, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 102