21577-57-1

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以2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酸為原料合成2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酰胺的一般步驟：首先，將3,5-二甲氧基苯胺（199g，1.30mol）溶解于乙醚（5.0L）中，置于5L三頸燒瓶內(nèi)，冷卻至0℃。在45分鐘內(nèi)，向溶液中通入HCl氣體（227g）。保持10℃反應45分鐘后，過濾混合物，用乙酸異丙酯（4L）洗滌，并在45℃高真空下干燥過夜，得到白色固體的鹽酸鹽（242.3g，產(chǎn)率98％）。接著，將上述鹽酸鹽（20g，0.105mol）與草酰氯（33mL）在配備回流冷凝器的三頸燒瓶中混合，于170℃外部溫度下攪拌加熱2小時，期間草酰氯從反應混合物中蒸餾出來。冷卻燒瓶至0℃，加入甲醇（40mL），然后將反應混合物加熱回流45分鐘，趁熱過濾，并用甲醇（80mL）洗滌，得到黃綠色固體的4,6-二甲氧基靛紅（17.2g，產(chǎn)率79％）。隨后，向靛紅（162g，0.78mol）的40% NaOH水溶液（1.5L）中，于70℃外部溫度下，緩慢加入35% H2O2（405mL），耗時2小時。每次加入H2O2后，內(nèi)部反應溫度從64℃升至最高80℃。加完后，將發(fā)泡的反應混合物在70℃下繼續(xù)攪拌2小時，然后冷卻至室溫并攪拌過夜。再次加熱至70℃，加入額外的H2O2（75mL），并在70℃下繼續(xù)攪拌2小時直至反應完成。冷卻至10℃（浴溫）后，加入飽和Na2S2O3水溶液（150mL）。用37% HCl（1.6L）和冰乙酸（75mL）調(diào)節(jié)混合物pH至6，注意保持反應混合物溫度不超過40℃。過濾反應混合物，用水（4L）洗滌，得到褐色固體的目標氨基酸（83.7g，產(chǎn)率55％）。接下來，將氨基酸（82.7g，0.42mol）溶于無水THF（4.2L）中，加入EDCI（89.2g，0.48mol）、HOBT（65g，0.48mmol）和NMM（51.3mL），室溫下攪拌3小時。然后加入50% NH3水溶液（83mL），繼續(xù)在室溫下攪拌16小時。加入水（1.25L），用DCM（2×250mL）萃取混合物。合并有機相，用水（2×500mL）洗滌。濃縮后，用乙醚（550mL）制成漿液，過濾，高真空干燥，得到棕色固體的2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酰胺（46.7g，產(chǎn)率57％）。最后，將2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酰胺（1.06g，5.4mmol）、3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛（0.810g，5.4mmol）、K2CO3（0.747g，5.4mmol）和I2（1.645g，6.5mmol）在DMF（20mL）中混合，80℃加熱12小時。冷卻至室溫后，倒入碎冰中。收集固體并通過柱色譜法純化，得到白色固體的2-(4-羥基-3,5-二甲基苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮（0.9g，產(chǎn)率51％）。熔點：291-293℃。

參考文獻：

[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2017, vol. 27, # 17, p. 4051 - 4055

[2] Patent: EP3348548, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0057; 0058

[3] Patent: CN103319408, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0391-0395

[4] Patent: WO2008/92231, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 56-58

[5] Patent: US2008/188467, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 27