64-17-5

7499-06-1

56427-54-4

1. 將5-氯-2-甲基苯甲酸（5.04 g，29.5 mmol）溶于裝有水冷凝器的250 mL圓底燒瓶中的100 mL乙醇中。加入0.5 mL濃硫酸，并將溶液加熱至回流狀態(tài)。保持回流48小時后，冷卻至室溫。減壓蒸餾除去乙醇。將所得油狀物溶于300 mL乙醚中，用飽和碳酸氫鈉水溶液（2×300 mL）洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓濃縮，得到5.12 g（產率87%）5-氯-2-甲基苯甲酸乙酯，為透明油狀物。 2. 將5-氯-2-甲基苯甲酸乙酯（16.60 g，83.56 mmol）和二乙基-(3-吡啶基)硼烷（13.52 g，91.92 mmol）溶于裝有磁力攪拌器的500 mL圓底燒瓶中的100 mL四氫呋喃中。加入碳酸鈉（26.57 g，250.69 mmol）和50 mL水，隨后加入乙酸鈀（0.38 g，1.67 mmol）和(2'-二環(huán)己基磷烷基-聯(lián)苯-2-基)-二甲基胺（AmPhos，0.92 g，2.51 mmol）及25 mL乙醇。將混合物加熱回流6小時，冷卻至室溫。用600 mL水稀釋混合物，用乙醚（2×300 mL）萃取。合并有機相，用1N HCl（3×200 mL）萃取。合并酸性萃取物，用5N氫氧化鈉水溶液調至堿性。堿性層用乙醚（3×500 mL）萃取，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，過濾后減壓濃縮，得到19.57 g（產率97%）5-(3-吡啶基)-2-甲基苯甲酸乙酯，為棕色油狀物。 3. 向500 mL氫化容器中加入2.0 g氧化鉑（II），并用氮氣吹掃。加入5-(3-吡啶基)-2-甲基苯甲酸乙酯（19.57 g，81.10 mmol）的200 mL乙酸溶液。將懸浮液在45 psi下氫化18小時。通過硅藻土過濾催化劑，并用200 mL乙酸洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。將所得油狀物溶于500 mL水中，用5N氫氧化鈉水溶液調至堿性。用乙酸乙酯（2×500 mL）萃取堿性層，合并萃取物，用無水硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。將所得油狀物溶于200 mL熱乙醇中。加入L-(+)-酒石酸（12.17 g，81.1 mmol）至乙醇溶液中，室溫下攪拌48小時，形成白色沉淀，通過過濾收集。將白色固體從熱的5% H2O/乙醇（300 mL）中重結晶，隨后從350 mL熱的20% H2O/乙醇中重結晶，得到11.25 g（產率35%，95.8% ee）的(S)-5-(3-哌啶基)-2-甲基苯甲酸乙酯-L-酒石酸鹽，為白色固體。 4. 合并母液并減壓濃縮。將所得油狀物溶于300 mL水中，用5N氫氧化鈉水溶液調至堿性。用乙酸乙酯（2×300 mL）萃取堿性層，合并萃取物，用無水硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。將所得油狀物溶于200 mL熱乙醇中。加入D-(-)-酒石酸（6.82 g，45.4 mmol）至乙醇溶液中，室溫下攪拌48小時，形成白色沉淀，通過過濾收集。將白色固體從熱的5% H2O/乙醇（300 mL）中重結晶，隨后從350 mL熱的20% H2O/乙醇中重結晶，得到13.51 g（產率42%，100% ee）的(R)-5-(3-哌啶基)-2-甲基苯甲酸乙酯-D-酒石酸鹽，為白色固體。 5. 將(R)-5-(3-哌啶基)-2-甲基苯甲酸乙酯-D-酒石酸（2.02 g，5.08 mmol）溶于100 mL乙酸乙酯中，用100 mL飽和NaHCO3水溶液洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。將所得油狀物溶于10 mL甲苯中，加入咪唑-1-羧酸4-三氟甲基芐基酯（1.37 g，5.08 mmol）。將反應在室溫下氮氣保護下攪拌72小時。將反應用水（200 mL）稀釋，用1N鹽酸水溶液酸化，并用乙醚（2×150 mL）萃取。

參考文獻：

[1] Patent: WO2004/48334, 2004, A1. Location in patent: Page 147-149

[2] Patent: US2009/312323, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 12

[3] RSC Advances, 2018, vol. 8, # 12, p. 6306 - 6314