625114-66-1

5521-58-4

以(2S)-2-[(4-甲基苯基)磺酰氧基甲基]嗎啉-4-羧酸叔丁酯為原料合成2-氨基-5-甲基吡嗪的一般步驟： [0386] 將5-甲基吡嗪-2-羧酸（2.76g，20mmol）和草酰氯（1.83mL，2.66g，21mmol）溶于二氯甲烷（40mL）中，加入N,N-二甲基甲酰胺催化?；旌衔镌?5℃下攪拌1小時(shí)后過(guò)濾，濾液經(jīng)真空濃縮得到油狀固體。將該固體溶于丙酮（120mL）中，冷卻至0℃，緩慢滴加疊氮化鈉（1.03g，20mmol）的水（50mL）溶液。滴加完畢后，繼續(xù)在0℃下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入冰冷的水（100mL）中，用二氯甲烷（3×100mL）萃取。合并有機(jī)相，依次用水（100mL）、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液（1:1, 100mL）洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后真空濃縮，得到5-甲基吡嗪-2-羰基疊氮化物（1.46g，45%）為褐色固體。 將5-甲基吡嗪-2-羰基疊氮化物（500mg，3.07mmol）與芐醇（0.63mL，663mg，6.14mmol）混合，緩慢加熱至90℃，劇烈釋放氣體。待氣體釋放停止后，升溫至120℃繼續(xù)攪拌10分鐘。冷卻后，用乙醚/己烷（1:4）研磨，得到(5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸苯酯（438mg，58%）為黃色固體。 將(5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸苯酯（500mg，2.2mmol）和10%鈀碳（212mg）溶于乙醇（30mL）中，氫氣氛圍下于25℃攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完成后，過(guò)濾除去催化劑，濾液真空濃縮，得到2-氨基-5-甲基吡嗪（183mg，76%）為褐色固體，直接用于下一步反應(yīng)。 [0387] 將2(R)-(3-氯-4-甲磺?；交?-3-(4-氧代環(huán)己基)丙酸（263mg，0.73mmol）和三苯基膦（250mg，0.95mmol）溶于二氯甲烷（5.0mL）中，冷卻至0℃，分批加入N-溴代琥珀酰亞胺（167mg，0.95mmol）。加畢，緩慢升溫至25℃攪拌30分鐘。隨后加入2-氨基-5-甲基吡嗪（160mg，1.46mmol）和2,6-二甲基吡啶（0.36mL，2.92mmol），25℃下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷（25mL）稀釋?zhuān)来斡?0%鹽酸水溶液（20mL）、飽和碳酸氫鈉水溶液（20mL）和水（20mL）洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾濃縮后，經(jīng)Biotage層析（FLASH 40S，硅膠，65/35己烷/乙酸乙酯至3/7己烷/乙酸乙酯）純化，得到2(R)-(3-氯-4-甲磺?；交?-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-3-(4-氧代環(huán)己基)丙酰胺（158mg，48%）為白色泡沫：[α]23??? = -41.52°（c = 0.33，氯仿）；EI-HRMS m/z計(jì)算值C??H??ClN?O?S [M+H]+ 450.1249，實(shí)測(cè)值450.1253。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: US2003/225283, 2003, A1. Location in patent: Page 50