460-40-2

3724-43-4

52222-73-8

以3,3,3-三氟丙醛和(氯亞甲基)二甲基氯化銨為原料合成4-(三氟甲基)-1H-吡唑的一般步驟：首先，將3,3,3-三氟丙酸（5.64g，44.1mmol）與氯化亞甲基二甲基氯化銨（11.45g，96.6mmol）在42mL 1,2-二氯乙烷中混合，加熱至75℃，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌5小時(shí)。反應(yīng)完成后，冷卻反應(yīng)混合物，真空除去揮發(fā)物過夜，得到10.82g中間體。隨后，將該中間體與一水合肼（2.72mL，1.2當(dāng)量）在145mL乙腈中混合，攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入三氟乙酸（5.03mL，3當(dāng)量），然后加熱至70℃，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)完成后，冷卻反應(yīng)混合物，真空濃縮，并在30mL水和30mL乙酸乙酯之間分配。向劇烈攪拌的混合物中加入碳酸氫鈉（3.6g），分離各層，水層用乙酸乙酯洗滌（3次）。合并有機(jī)層，使用20%乙酸乙酯的己烷溶液對產(chǎn)物進(jìn)行色譜分離（Biotage 40+S柱）。將合適的級分在室溫下真空濃縮，得到1.75g（29%收率）4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-胺，為淺黃色固體。元素分析（C4H3F3N2）計(jì)算值：C，35.31；H，2.22；N，20.59。實(shí)測值：C，35.34；H，2.40；N，20.55。接下來，將4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-胺（0.68g，5mmol）加入到攪拌的羥胺-O-磺酸（0.679g，6mmol）在20mL 12N氫氧化鈉中的溶液中，攪拌過夜。反應(yīng)混合物用乙醚萃取并洗滌（3次）。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并濃縮，得到0.38g 4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-胺，為黃色油狀物。最后，將4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-胺（154mg，1mmol）與5-氯-2,4-二甲氧基苯基異氰酸酯（213mg，1mmol）在8mL四氫呋喃中混合，加入5mg DMAP。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天，然后濃縮成棕色固體，使用50%乙酸乙酯的己烷溶液進(jìn)行色譜分離（Biotage 25+S柱），得到66mg（21%收率）目標(biāo)產(chǎn)物，為白色固體。質(zhì)譜（EI）m/z：364（M）+。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: US2003/236287, 2003, A1. Location in patent: Page 37