573758-03-9

507476-70-2

A. 制備(2R)-2-芐基氨基-丙酸甲酯 (1A) 將苯甲醛 (20 mL, 0.2 mol) 和三乙胺 (TEA, 25 mL, 0.18 mol) 加入至D-丙氨酸甲酯鹽酸鹽 (25 g, 0.18 mol) 的THF (300 mL) 溶液中，室溫反應(yīng)48小時(shí)。反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾（用150 mL THF洗滌）并濃縮。粗產(chǎn)物溶于甲醇 (MeOH, 400 mL)，冷卻至0°C。分批緩慢加入硼氫化鈉 (7.5 g, 0.2 mol)，反應(yīng)混合物在0°C下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)用1N NaOH (125 mL) 淬滅，濃縮后用二氯甲烷 (DCM, 4×200 mL) 萃取，經(jīng)無水硫酸鈉 (Na2SO4) 干燥，濃縮后得到1A，為透明灰白色油狀物 (31.7 g, 91%)。 [M + H]+ = 194. B. 制備(3S,6R)-1-芐基-3,6-二甲基-哌嗪-2,5-二酮 (1B) 在0°C下，將(2R)-2-芐基氨基-丙酸甲酯 (1A, 1.0 g, 5.2 mmol) 和N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸 (0.98 g, 5.2 mmol) 加入至DCC (1.07 g, 5.2 mmol) 的DCM (55 mL) 溶液中。加完后，反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌24小時(shí)，通過硅藻土過濾（用2×50 mL乙醚洗滌），濃縮。將反應(yīng)混合物溶于DCM (30 mL)，冷卻至0°C，加入三氟乙酸 (TFA, 5 mL)。10分鐘后，反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌3小時(shí)。反應(yīng)用飽和NaHCO3 (100 mL) 淬滅，用DCM (3×75 mL) 萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，通過硅膠快速色譜 (EtOAc) 純化，得到1B，為透明油狀物 (0.68 g, 57%)。 [M + H]+ = 233.14. C. 制備(2S,5R)-1-芐基-2,5-二甲基-哌嗪 (1C) 在0°C下，將LiAlH4 (60 mmol, 60 mL的1.0 M THF溶液) 加入至(3S,6R)-1-芐基-3,6-二甲基-哌嗪-2,5-二酮 (1B, 3.48 g, 15 mmol) 的THF (100 mL) 溶液中。加完后，反應(yīng)混合物在70°C加熱24小時(shí)。冷卻至0°C后，緩慢加入H2O (3.5 mL)、1N NaOH (3.5 mL) 和H2O (3.5 mL) 淬滅。反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，用THF (100 mL) 和EtOAc (100 mL) 洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮后通過快速色譜 (15% MeOH/CHCl3 含1% TEA) 純化，得到1C，為透明油狀物 (2.43 g, 79%)。 [M + H]+ = 205.16. D. 制備5-溴-喹啉-8-甲腈 (1D) 在0°C下，將NaNO2 (345 mg, 5.0 mmol) 的H2O (2.0 mL) 溶液加入至5-氨基-喹啉-8-甲腈 (770 mg, 4.6 mmol) 的48% HBr水溶液 (2.0 mL) 中。30分鐘后，加入CuBr (522 mg, 3.6 mmol) 的48% HBr水溶液 (1.5 mL)。加完后，反應(yīng)混合物在100°C加熱1小時(shí)，冷卻至室溫。用1N NaOH中和至pH 8，用EtOAc (2×100 mL) 萃取。合并有機(jī)相，用H2O (100 mL)、飽和NH4OH (100 mL) 洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮后通過硅膠快速色譜 (逐步梯度：DCM至2% EtOAc/DCM) 純化，得到1D，為白色固體 (550 mg, 51%)。 [M + H]+ = 235. E. 制備(2S,5R)-5-(4-芐基-2,5-二甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-8-甲腈 (1E) 在微波反應(yīng)瓶中，將(+)-(S)-N,N-二甲基-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基胺 (15.4 mg, 0.035 mmol)、化合物1D (82 mg, 0.35 mmol) 和化合物1C (86 mg, 0.42 mmol) 溶于甲苯 (3.5 mL)，用N2脫氣5分鐘。加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(0) (32 mg, 0.035 mmol)、叔丁醇鈉 (50 mg, 0.52 mmol)，反應(yīng)混合物用N2脫氣5分鐘。在120°C下微波加熱40分鐘，用EtOAc (2 mL) 稀釋，過濾，濃縮，通過制備型HPLC純化，得到1E的TFA鹽。將1E在飽和NaHCO3水溶液 (10 mL) 中稀釋，用DCM (2×10 mL) 萃取，濃縮后得到1E，為黃色薄膜 (17.8 mg, 14%)。 [M + H]+ = 357. F. 制備(2S,5R)-5-(2,5-二甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-8-甲腈 (1F) 將氯甲酸1-氯乙酯 (0.054 mL, 0.5 mmol) 加入至化合物1E (18 mg, 0.05 mmol) 的二氯乙烷 (1 mL) 溶液中。反應(yīng)混合物在85°C加熱18小時(shí)，濃縮后溶于MeOH，在65°C加熱24小時(shí)。反應(yīng)混合物在飽和NaHCO3水溶液 (10 mL) 中稀釋，用DCM (2×10 mL) 萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮后通過硅膠快速色譜 (10% MeOH/CHCl3 含1% TEA) 純化，得到1F，為黃色薄膜 (4.5 mg, 34%)。 [M + H]+ = 267.36. G. 制備(2R,5S)-4-(8-氰基-喹啉-5-基)-2,5-二甲基-哌嗪-1-羧酸(4-三氟甲基-吡啶-3-基)-酰胺 (1) 將4-三氟甲基-吡啶-3-基胺 (4 mg, 0.025 mmol) 和三乙胺 (TEA, 0.0035 mL, 0.025 mmol) 的DCM (0.5 mL) 溶液加入至...

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: WO2005/40136, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 79