428440-11-3

397246-14-9

1. 在0-5℃下，將乙酰氯（54.6 mL，0.75 mol）緩慢滴加到乙醇（316 mL）中。滴加完畢后，移除冰浴，將溶液攪拌并升溫至室溫，繼續(xù)攪拌30分鐘。隨后加入D-天冬氨酸（25 g，0.188 mol），將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)。反應(yīng)完成后，將溶液真空濃縮，并在高真空（0.4 mmHg）下過(guò)夜干燥，得到化合物2（42 g，99%收率），直接用于下一步。 2. 將Boc2O（44.7 g，0.21 mol）在10分鐘內(nèi)分批加入到化合物2（42 g，0.19 mol）、三甲胺（51.9 mL，0.37 mol）、二惡烷（140 mL）和水（56 mL）的0℃溶液中。加畢，繼續(xù)攪拌10分鐘，移除冰浴，將反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯（150 mL）稀釋，依次用0.5N HCl（200 mL×3）洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液真空濃縮，得到化合物3（52 g，97%收率），直接用于下一步。 3. 在30分鐘內(nèi)，將NaBH4（54.4 g，1.44 mol）分批加入到化合物3（52 g，86.4 mmol）和乙醇（600 mL）的0℃溶液中。注意反應(yīng)放熱，需小心控制溫度。加畢，將反應(yīng)混合物加熱回流1小時(shí)。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物固化，破碎成漿液后倒入鹽水（250 mL）中。過(guò)濾，濾液真空濃縮，殘余物與乙醚（200 mL×5）劇烈攪拌，傾析合并乙醚層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液真空濃縮，得到化合物4（25.2 g，68%收率）。 4. 將叔丁基二苯基氯硅烷（31.9 mL，0.123 mol）加入到化合物4（25.2 g，0.123 mol）和二異丙基乙胺（42.8 mL）的溶液中，室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)溶液用0.5N HCl（150 mL×3）和鹽水（150 mL）洗滌，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液真空濃縮。殘余物通過(guò)快速柱色譜（硅膠，4:1己烷:EtOAc）純化，得到化合物5（42 g，77%收率）。 5. 在15分鐘內(nèi)，將碘（24 g，94.7 mmol）分批加入到化合物5（28 g，63.1 mmol）、Ph3P（24.8 g，94.7 mmol）、咪唑（6.4 g，94.7 mmol）、乙醚（450 mL）和乙腈（150 mL）的0℃溶液中。移除冰浴，30分鐘內(nèi)升溫至室溫。反應(yīng)完成后（TLC監(jiān)測(cè)，4:1己烷:EtOAc），用水（400 mL）淬滅，分離有機(jī)層，水層用乙醚（100 mL）萃取。合并有機(jī)層，依次用飽和Na2SO3水溶液（100 mL×2）和鹽水（100 mL）洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液真空濃縮。殘余物通過(guò)快速柱色譜（硅膠，4:1己烷:EtOAc）純化，得到化合物6（32 g，92%收率）。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: WO2005/107762, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 266-268

[2] Patent: WO2007/56056, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 76

[3] Patent: WO2017/4609, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0143