637-60-5

765-87-7

3449-48-7

一般步驟：向1,2-環(huán)己二酮（2243 mg，20 mmol）和濃鹽酸（13 mL）的乙酸（40 mL）溶液中，緩慢滴加對(duì)甲苯基肼鹽酸鹽（1586 mg，10 mmol）的甲醇（25 mL）溶液，滴加時(shí)間控制在10分鐘內(nèi)。滴加完畢后，將反應(yīng)混合物加熱至60℃，并攪拌反應(yīng)過夜。反應(yīng)完成后，蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用飽和NaHCO3溶液調(diào)節(jié)至弱堿性。隨后，用乙酸乙酯（3×20 mL）萃取混合物。合并有機(jī)相，用鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮。通過硅膠柱色譜法（石油醚/乙酸乙酯，12:1 v/v）純化殘余物，得到中間體7（1235 mg，收率62%）為棕色粉末。將中間體7（102 mg，0.5 mmol）、4-苯基丁胺（0.12 mL，0.8 mmol）和催化量的對(duì)甲苯磺酸（p-TsOH）在甲苯（10 mL）中的混合物，使用Dean-Stark分水器在140℃下回流反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，蒸發(fā)除去溶劑，殘余物溶于甲醇中。在0℃下，向溶液中加入NaBH4（177 mg），然后將溶液加熱至80℃直至TLC顯示反應(yīng)完成。反應(yīng)液用水淬滅后濃縮。隨后，用乙酸乙酯（2×20 mL）萃取混合物，合并有機(jī)層，用無水Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑后，所得殘余物通過硅膠柱色譜純化（石油醚/乙酸乙酯，4:1 v/v），得到目標(biāo)化合物5（123 mg，收率72%）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.23-7.11 (m, 4H), 6.99-6.92 (m, 1H), 3.97-3.85 (m, 1H), 2.89-2.77 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 4H), 2.63-2.59 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.28-2.14 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.83-1.65 (m, 4H), 1.63-1.48 (m, 4H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 142.28, 136.74, 134.21, 128.29, 128.18, 127.10, 126.27, 125.57, 121.96, 117.38, 110.68, 108.76, 51.61, 46.07, 35.22, 29.72, 29.34, 28.92, 21.27, 20.89, 20.76. HRMS (ESI): Calcd for C23H29N2 [M + H]+: 333.2331; Found: 333.2328.

參考文獻(xiàn)：

[1] European Journal of Medicinal Chemistry, 2019, p. 203 - 211

[2] New Journal of Chemistry, 2009, vol. 33, # 4, p. 760 - 768

[3] European Journal of Medicinal Chemistry, 2011, vol. 46, # 11, p. 5675 - 5679