274-76-0

108-24-7

29096-64-8

在0℃及惰性氣氛下，將咪唑并[1,2-a]吡啶（8.0g，67.7mmol）溶于二硫化碳（80mL）中，緩慢加入無水AlCl3（22.4g，169.4mmol）粉末。室溫攪拌30分鐘后，溫和回流反應(yīng)混合物，并在30分鐘內(nèi)滴加乙酸酐（6.8mL，67.7mmol）。繼續(xù)在回流溫度下反應(yīng)5小時。減壓蒸餾除去二硫化碳，殘余物用冰水（200mL）淬滅。水層用二氯甲烷（2×200mL）萃取，有機相依次用飽和NaHCO3溶液（2×100mL）、水（100mL）和鹽水（100mL）洗滌。有機層經(jīng)無水Na2SO4干燥后減壓濃縮，得到棕色固體Int-1（2.3g，22%）。1H NMR (200MHz, CDCl3): δ 9.67 (d, J = 7Hz, 1H), 8.36 (bs, 1H), 7.79 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.13-7.06 (m, 1H), 2.61 (s, 3H)。質(zhì)譜 (m/z): 148 [M++1]。將Int-1（5g，31.2mmol）溶于DMFDMA（25mL）中，在N2保護下回流攪拌36小時。TLC監(jiān)測反應(yīng)完成后，冷卻至室溫，用乙醚（100mL）稀釋并攪拌15分鐘。過濾收集固體，用乙醚（2×10mL）洗滌，真空干燥得棕色固體Int-2（4.7g，70%）。1H NMR (200MHz, CDCl3): δ 9.82 (d, J = 6.8Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.81 (d, J = 12.2Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.4Hz, 1H), 6.97 (t, J = 6.2Hz, 1H), 5.71 (d, J = 12.2Hz, 1H), 3.06 (bs, 6H)。質(zhì)譜 (m/z): 216.0 [M++1]。在室溫及惰性氣氛下，將Int-2（1.3g，6.0mmol）溶于DMF（10mL）中，加入Int-2B（3.5g，18.1mmol）和K2CO3（2.5g，18.1mmol），混合物在100℃加熱16小時。冷卻至室溫后，倒入冰水（70mL）中攪拌15分鐘。過濾收集固體，用水（10mL）洗滌，真空干燥得淺棕色固體Int-3（1.1g，55%）。1H NMR (200MHz, DMSO-d6): δ 10.11-10.05 (m, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.85-7.63 (m, 5H), 7.46 (t, J = 7.0Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.3Hz, 1H), 7.07 (d, J = 6.2Hz, 1H), 3.75 (s, 3H)。質(zhì)譜 (m/z): 345.9 [M++1]。在0℃下，將Int-3（0.7g，2mmol）溶于甲醇（35mL）和二氯甲烷（14mL）中，加入50wt%羥胺水溶液（14mL）。攪拌10分鐘后，在0℃下加入NaOH溶液（0.56g，溶于3.5mL水）。反應(yīng)混合物升至室溫并攪拌5小時。減壓蒸發(fā)揮發(fā)物，殘余物用2N HCl在0℃下中和至pH≈7，攪拌10分鐘。過濾收集固體，用水（2×5mL）洗滌，真空干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC（乙腈:水:0.1%三氟乙酸）純化，得到TFA鹽形式的灰白色固體化合物5（0.22g，31%）。1H NMR (200MHz, DMSO-d6): δ 11.05 (bs, 1H), 10.2 (d, J = 6.6Hz, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.92 (bs, 1H), 8.59 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.86-7.72 (m, 5H), 7.52 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.39 (t, J = 6.6Hz, 1H)。13C NMR (120MHz, DMSO-d6): δ 164.4, 159.0, 158.5, 158.2, 158.0, 156.0, 142.7, 132.1, 131.0, 130.2, 127.6, 125.7, 121.7, 118.4, 115.9, 114.9, 108.2。質(zhì)譜 (m/z): 347.2 [M++1]。

參考文獻：

[1] Patent: US2010/29638, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 65

[2] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2004, vol. 14, # 9, p. 2245 - 2248

[3] Patent: EP1214318, 2003, B1. Location in patent: Page/Page column 33

[4] Patent: EP1790650, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 44

[5] Patent: CN103130792, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0223-0225