288154-17-6

288154-18-7

以4-芐氧羰基胺-4-甲酰胺哌啶-1-羧酸叔丁酯為原料，合成1-Boc-4-氨基哌啶-4-甲酰胺的一般步驟如下：首先，在DME（0.5M）中溶解4-（芐氧基羰基氨基）-1-（叔丁氧基羰基）哌啶-4-羧酸（1A，2.0g，1.0當(dāng)量），加入NMM（1.0當(dāng)量）和IBCF（1.0當(dāng)量），在-15℃下反應(yīng)10分鐘。隨后，加入氨水（1.5當(dāng)量），將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時。通過LCMS分析確認(rèn)反應(yīng)完成后，將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾后減壓除去溶劑。殘余物通過從乙醚中結(jié)晶純化，得到4-（芐氧基羰基氨基）-4-氨基甲?；哙?1-羧酸叔丁酯（1B，產(chǎn)率70%）。接下來，將1B（1.0當(dāng)量）和催化量的乙酸溶于MeOH（0.05M），在50℃下通過裝有Pd/C柱的H-立方體氫化器進行氫化。反應(yīng)完成后，減壓除去甲醇，產(chǎn)物用冷乙醚洗滌兩次，得到叔丁基4-氨基-4-氨基甲?；哙?1-甲酸酯（1C，產(chǎn)率90%）。然后，將1C（0.3M）與2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷（4.0當(dāng)量）和乙酸（2.0當(dāng)量）混合，在118℃下攪拌12小時。減壓除去溶劑后，殘余物通過從冷乙醚中結(jié)晶純化，得到2-（氯甲基）-4-氧代-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-羧酸叔丁酯（1D，產(chǎn)率67%）。將1D溶于2.0M氨的2-丙醇溶液（0.04M）中，鼓入過量氨氣，在60℃下加熱12小時。通過LCMS分析確認(rèn)反應(yīng)完成后，除去溶劑，得到2-（氨基甲基）-4-氧代-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-8-羧酸叔丁酯（1E），無需進一步純化即可使用（ESI-MS：m/z 283.1 [M + H]+）。最后，將1E（1.0當(dāng)量）溶于CH2Cl2中，在0℃下緩慢加入CH2Cl2/TFA溶液（2:1，最終濃度0.15M）。通過LCMS分析確認(rèn)反應(yīng)在0℃下30分鐘內(nèi)完成。減壓除去揮發(fā)物，得到2-（氨基甲基）-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-烯-4-酮（1G）的TFA鹽，無需進一步純化即可使用（ESI-MS：m/z 183.1 [M + H]+）。

參考文獻：

[1] Journal of Medicinal Chemistry, 2000, vol. 43, # 12, p. 2387 - 2394

[2] Patent: US2009/253725, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 51

[3] Patent: WO2006/41830, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 61

[4] Patent: WO2006/44504, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 98