216753-06-9

27854-90-6

C) 使用手性螺硼酸鹽催化劑對O-芐基吡啶基烷基酮肟13進行不對稱還原。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，制備2-、3-或4-吡啶基烷基肟醚，并在催化劑5存在下于不同反應條件下進行還原，如圖6和表8所示。以4-乙?；拎-芐基肟13a為例，在0℃下于二惡烷中使用5當量BH3-THF處理，得到N-(1-吡啶基-4-乙基)-乙酰胺14a，ee值為99%，但化學產(chǎn)率較低，如表8條目4所示。盡管將反應混合物在冰浴中攪拌4天，TLC分析顯示仍有原料未反應。篩選了THF和叔丁基甲基醚作為還原4-吡啶基肟醚的溶劑（條目1-3），發(fā)現(xiàn)二惡烷為最佳溶劑。為提高轉化率，嘗試在室溫下于THF中進行還原。反應兩天后完成，但ee值有所降低（條目2）。此外，研究了在不同溫度和催化劑用量下還原3-吡啶基肟醚的反應。發(fā)現(xiàn)于10℃下使用30%催化劑5的二惡烷溶液，反應攪拌48小時后完成。分離得到的產(chǎn)物產(chǎn)率為84%，ee值>98%（條目8）。對13c的還原進行了類似的優(yōu)化研究。在1.0當量催化劑5和2.0當量硼烷存在下，獲得中等產(chǎn)率和60%的ee值（條目10）。嘗試在10℃下于二惡烷中使用0.3當量催化劑5并用BEt3保護吡啶氮（條目11），反應結果不理想。加入BF3后產(chǎn)率提高但對映選擇性降低（條目12）。還原2-吡啶基肟芐基醚需要化學計算量的催化劑5，但ee值中等（條目10）。對于表8中列出的反應，產(chǎn)物通過柱色譜分離。使用手性柱（CP-Chirasil-DexCB）通過GC分析乙酰基衍生物測定ee值。

參考文獻：

[1] Patent: WO2008/27740, 2008, A2. Location in patent: Page/Page column 14-15