21544-81-0

21577-57-1

以4,6-二甲氧基-2,3-二氧代吲哚啉為原料合成2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酸的一般步驟如下： 1. 將3,5-二甲氧基苯胺（199g，1.30mol）溶解于乙醚（5.0L）中，置于5L三口燒瓶中，冷卻至0℃。 2. 45分鐘后，向溶液中通入HCl氣體（227g），保持反應(yīng)溫度在10℃下45分鐘。 3. 將反應(yīng)混合物過濾，用4L乙醚洗滌，隨后用乙酸異丙酯在高真空下洗滌，并在45℃下干燥過夜，得到白色固體鹽酸鹽（242.3g，產(chǎn)率98%）。 4. 將上述鹽酸鹽（20g，0.05mol）與草酰氯（33mL）混合，裝入配有回流冷凝器的三口燒瓶中，加熱至外部溫度170℃反應(yīng)2小時，期間蒸餾除去草酰氯。 5. 將燒瓶冷卻至0℃，加入甲醇（40mL），加熱回流45分鐘，趁熱過濾，用甲醇（80mL）洗滌，得到黃綠色固體4,6-二甲氧基靛紅（17.2g，產(chǎn)率79%）。 6. 將靛紅（162g，0.78mol）溶于40% NaOH水溶液（1.5L）中，加熱至外部溫度70℃，緩慢加入35% H2O2（405mL）。每批加入H2O2后，反應(yīng)內(nèi)部溫度從64℃升至80℃。 7. 加完后，在70℃下繼續(xù)反應(yīng)直至氣泡消失，再攪拌2小時，隨后冷卻至室溫并攪拌過夜。 8. 將混合物重新加熱至70℃，加入額外的H2O2（75mL），繼續(xù)攪拌2小時直至反應(yīng)完成。 9. 冷卻至10℃，加入飽和Na2S2O3溶液（150mL），用37% HCl（1.6L）調(diào)節(jié)pH至8，再用冰醋酸（75mL）調(diào)節(jié)至pH6，期間保持反應(yīng)溫度不超過40℃。 10. 過濾反應(yīng)混合物，用水（4L）洗滌，得到棕色固體氨基酸（83.7g，產(chǎn)率55%）。 11. 將氨基酸（82.7g，0.42mol）溶于無水THF（4.2L）中，加入EDCl（89.2g，0.48mol）、HOBT（65g，0.48mol）和NMM（51.3mL），室溫攪拌3小時。 12. 加入50% NH3水溶液（83mL），室溫攪拌16小時。 13. 加入水（1.25L），用DCM（2×250mL）萃取，合并有機相，用水（2×500mL）洗滌，濃縮后用乙醚（550mL）漿化，過濾，高真空干燥，得到棕色固體4,6-二甲氧基-2-氨基苯甲酰胺（46.7g，產(chǎn)率57%）。 14. 將2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酰胺（1.06g，5.4mmol）、3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛（0.810g，5.4mmol）、K2CO3（0.747g，5.4mmol）和I2（1.645g，6.5mmol）溶于DMF（20mL）中，80℃加熱12小時。 15. 冷卻至室溫，倒入碎冰中，收集固體，通過柱色譜法純化，得到白色固體2-(4-羥基-3,5-二甲基苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮（0.9g，產(chǎn)率51%）。 熔點：291-293℃。

參考文獻：

[1] Chemistry - A European Journal, 2010, vol. 16, # 48, p. 14479 - 14485

[2] Patent: CN103319408, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0391-0395

[3] Patent: WO2008/92231, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 56-58

[4] Journal of Medicinal Chemistry, 2006, vol. 49, # 8, p. 2440 - 2455

[5] Patent: US2003/220227, 2003, A1