79-37-8

40891-33-6

21544-81-0

1. 將3,5-二甲氧基苯胺（199g，1.30mol）溶解于乙醚（5.0L）中，置于5L三頸燒瓶內(nèi)，冷卻至0℃。在45分鐘內(nèi)通入HCl氣體（227g）。保持10℃反應(yīng)45分鐘后，過濾混合物，用乙酸異丙酯（4L）洗滌，并在45℃下高真空干燥過夜，得到3,5-二甲氧基苯胺鹽酸鹽（242.3g，98％），為白色固體。 2. 將上述鹽酸鹽（20g，0.105mol）與草酰氯（33mL）置于配有回流冷凝器的3頸燒瓶中，在攪拌下加熱至170℃（外部溫度）反應(yīng)2小時，期間草酰氯從反應(yīng)混合物中蒸餾出。冷卻燒瓶至0℃，加入甲醇（40mL），加熱回流45分鐘，趁熱過濾，并用甲醇（80mL）洗滌，得到4,6-二甲氧基靛紅（17.2g，79％），為黃綠色固體。 3. 向靛紅（162g，0.78mol）的40% NaOH水溶液（1.5L）中，在70℃（外部溫度）下緩慢加入35% H2O2（405mL），歷時2小時。每次加入H2O2后，內(nèi)部反應(yīng)溫度從64℃升至最高80℃。加完后，繼續(xù)在70℃攪拌2小時，然后冷卻至室溫過夜。再次加熱至70℃，加入額外H2O2（75mL），繼續(xù)在70℃攪拌2小時至反應(yīng)完成。冷卻至10℃（浴溫），加入飽和Na2S2O3水溶液（150mL）。用37% HCl（1.6L）和冰乙酸（75mL）調(diào)節(jié)pH至6，保持反應(yīng)溫度不超過40℃。過濾反應(yīng)混合物，用水（4L）洗滌，得到目標(biāo)氨基酸（83.7g，55％），為棕褐色固體。 4. 將氨基酸（82.7g，0.42mol）溶解于無水THF（4.2L）中，加入EDCl（89.2g，0.48mol）、HOBT（65g，0.48mol）和NMM（51.3mL），室溫攪拌3小時。加入50% NH3水溶液（83mL），繼續(xù)室溫攪拌16小時。加水（1.25L），用DCM（2×250mL）萃取。合并有機(jī)相，用水（2×500mL）洗滌，濃縮，用乙醚（550mL）漿化，過濾，高真空干燥，得到2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酰胺（46.7g，57％），為棕色固體。 5. 將2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酰胺（1.06g，5.4mmol）、3,5-二甲基-4-羥基苯甲醛（0.810g，5.4mmol）、K2CO3（0.747g，5.4mmol）和I2（1.645g，6.5mmol）溶于DMF（20mL）中，80℃加熱12小時。冷卻至室溫，倒入碎冰中，收集固體并通過柱色譜純化，得到2-(4-羥基-3,5-二甲基苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮（0.9g，51％），為白色固體。熔點：291-293℃。

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