95-54-5

241809-79-0

209783-80-2

以鄰苯二胺和4-((((吡啶-3-基甲氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸為原料，合成4-((2-氨基苯基)氨甲酰)芐基氨基甲酸3-吡啶基甲基酯（MS-275）的一般步驟如下：向4-[N-(吡啶-3-基甲氧基羰基)氨甲基]苯甲酸（5.0g，0.017mol）的THF（100mL）懸浮液中加入CDI（3.12g，0.019mol），并將混合物在60°C下攪拌3小時。?；溥蛐纬珊?，將澄清溶液冷卻至室溫。隨后加入1,2-苯二胺（15.11g，0.14mmol）和三氟乙酸（1.2mL，0.015mol），繼續(xù)攪拌16小時。反應完成后，蒸發(fā)去除THF，粗產(chǎn)物用己烷和水（2:5，v/v）混合攪拌1小時，過濾并干燥。殘余物通過二氯甲烷洗滌兩次，得到純的MS-275（4），為灰白色粉末，收率80%（5.25g），熔點159-160°C。產(chǎn)物經(jīng)IR、1H NMR和HRMS表征，數(shù)據(jù)與文獻（J Med Chem 1999,42,15,3001-3）報道一致。

參考文獻：

[1] Patent: WO2009/76206, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 16-17

[2] Patent: US6320078, 2001, B1

[3] Patent: US6320078, 2001, B1

[4] Patent: WO2017/216761, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 20

恩替諾特是Syndax制藥公司的主要候選產(chǎn)品，中文譯名“恩替諾特”，已經(jīng)在 800 名癌癥患者身上研究觀察實體瘤與惡性血液病的客觀腫瘤反應。恩替諾特可選擇性地針對與腫瘤生物學最相關(guān)的HDAC亞型，能使腫瘤細胞中失控基因的表達正常化，從而恢復對其他靶向治療藥物的靈敏度。恩替諾特因其在乳腺癌和肺癌獲得的出色臨床結(jié)果，正準備開展關(guān)鍵的 III 期臨床試驗。

恩替諾特在核小體內(nèi)的組蛋白乙酰化/去乙酰化中發(fā)揮重要作用，主要通過抑制組蛋白去乙酰化作用，在體內(nèi)和體外促進血液和癌細胞基因的表達。恩替諾特能夠誘導 p21WAF-1/CIP-1 基因的表達，而不依賴于 p53 的活性。多項體內(nèi)和體外研究表明恩替諾特具有抗腫瘤活性。

恩替諾特是一種新穎的口服 HDAC1 抑制劑，不論作為單一藥劑或是與現(xiàn)有商業(yè)可獲得的靶向治療藥物的組合，都具有安全性和有效性，使其有別于其他 HDAC 抑制劑。目前完成的臨床前、Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗也都證實了本品安全性和有效性，F(xiàn)DA 根據(jù)其一項Ⅱ期臨床試驗結(jié)果指定本品為突破性治療藥物。Ⅲ期臨床試驗也已開始，期待后續(xù)試驗進展結(jié)果，如能在Ⅲ期臨床中得到預期的結(jié)果，將會解決尚未滿足的臨床用藥需求，給大批晚期乳腺癌患者帶來更多的生存獲益。

MS-275通過作用于2′-氨基而抑制HDACs。MS-275作用于 K562細胞，誘導 p21MS-275抑制HDACs，作用于HDAC1和 HDAC3時IC50 分別為0.51 μM和1.7 μM。而對其他的HDACs沒有抑制效果，如HDAC4, 6, 8和10。MS-275有效抑制人類白血病和淋巴癌細胞，包括U937, HL-60, K562, 和Jurkat。MS-275可以誘導U937細胞p21CIP1/WAF1 調(diào)節(jié)的生長和變異Marker (CD11b)的表達。MS-275降低cyclin D1和抗凋亡蛋白Mcl-1與XIAP的表達。