908847-23-4

153813-70-8

以化合物（CAS: 908847-23-4）為原料合成3-硝基吡啶-4-甲醛的一般步驟： 1. 中間體12的制備：將（3R/S）-3-氨基-L-FF（4R）-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基甲基-3,4-二氫-1,7-萘啶-2(1H)-酮（1.43 g，10.36 mmol）溶于無(wú)水DMF（5 mL）中，加入二甲基甲酰胺二甲基縮醛（2.0 g，16.8 mmol）?；旌衔镌诘?dú)獗Ｗo(hù)下于140℃加熱2小時(shí)，減壓蒸發(fā)，得到（E）-N,N-二甲基-2-(3-硝基吡啶-4-基)亞乙基胺，為暗紅色固體。 2. 氧化反應(yīng)：將上述產(chǎn)物在室溫下一次性加入攪拌的高碘酸鈉（6.61 g，31 mmol）的THF/水（1:1，100 mL）溶液中。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，固體用乙酸乙酯（100 mL）洗滌。合并洗滌液與濾液，分離有機(jī)層。水層用乙酸乙酯（100 mL）萃取，合并有機(jī)層，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液（100 mL）和鹽水（100 mL）洗滌，干燥（MgSO?）后減壓蒸發(fā)，得到棕色固體。通過(guò)柱色譜（DCM）純化，得到3-硝基異煙堿醛（960 mg，61%）。 3. 1H NMR數(shù)據(jù)：δ 7.8（d，1H）；9.15（d，1H）；9.4（s，1H）；10.4（s，1H）。 4. 甲基[(叔丁氧基羰基)氨基](二甲氧基磷酰基)乙酸酯（1.73 g，5.82 mmol）溶于無(wú)水THF（20 mL），氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷卻至-78℃。加入四甲基胍（638 mg，5.55 mmol），-78℃下攪拌10分鐘。逐滴加入3-硝基異煙肼（804 mg，5.29 mmol）的無(wú)水THF（5 mL）溶液。深紅色溶液在-78℃下攪拌2小時(shí)后，倒入乙酸乙酯（100 mL）和水（50 mL）的混合物中。分離有機(jī)層，用水（2×50 mL）和鹽水（25 mL）洗滌，干燥（MgSO?）后減壓蒸發(fā)，得到黃色油狀物。通過(guò)柱色譜（EtOAc:異己烷 1:1）純化，得到甲基-2-[(叔丁基氧基羰基)氨基]-3-(3-硝基吡啶-4-基)丙烯酸酯，為Z/E異構(gòu)體的10:1混合物（1.57 g，92%）。 5. 1H NMR數(shù)據(jù)：δ 1.3（s，9H）；1.4（s，0.9H）；3.55（s，0.3H）；3.8（s，3H）；6.6（s，0.1H）；7.2（s，1H）；7.25（d，0.1H）；7.5（d，1H）；8.75（d，0.1H）；8.8（s，1.1H）；8.85（d，1H）；9.2（s，0.1H）；9.25（s，1H）；MS m/z 322。 6. 將2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(3-硝基吡啶-4-基)丙烯酸甲酯（Z/E異構(gòu)體的10:1混合物）（1.57 g，4.83 mmol）溶于乙醇中，加入10%鈀/碳催化劑（250 mg）?；旌衔镌?大氣壓氫氣下室溫?cái)嚢?小時(shí)。硅藻土過(guò)濾除去催化劑后，濾液減壓濃縮，得到黃色油狀物。通過(guò)柱色譜（洗脫液DCM/MeOH梯度0-10%）純化，得到叔丁基(2-氧代-1,2,3,4-四氫-1,7-二氮雜萘-3-基)氨基甲酸酯（284 mg，22%）。 7. 1H NMR數(shù)據(jù)：δ 1.4（s，9H）；3.0（m，2H）；4.2（m，1H）；7.0（d，1H）；7.2（d，1H）；8.1（m，2H）；10.36（s，1H）；MS m/z 264。 8. 將叔丁基(2-氧代-1,2,3,4-四氫-1,7-二氮雜萘-3-基)氨基甲酸酯（284 mg）溶于DCM（10 mL）中，加入三氟乙酸（5 mL）。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物用乙醚（20 mL）研磨，得到淺棕色固體。過(guò)濾收集，用乙醚洗滌并干燥，得到3-氨基-3,4-二氫-1,7-二氮雜萘-2(1H)-酮（346 mg，82%），為三氟乙酸雙鹽。 9. 1H NMR數(shù)據(jù)：δ 3.2（m，2H）；4.3（m，1H）；7.4（d，1H）；8.2（s，1H）；8.25（d，1H）；8.6（b，3H）；11.0（s，1H）。 10. 將氫化鈉（1.18 g，60%油中分散體，29.4 mmol）加入（3R/S）-3-氨基-3,4-二氫-1,7-二氮雜萘-2(1H)-酮（2.24 g，9.4 mmol）的無(wú)水DMF（40 mL）溶液中，混合物加熱至80℃并攪拌30分鐘。加入[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基甲磺酸酯（2 mL，10.4 mmol），反應(yīng)在80℃下攪拌19小時(shí)。冷卻后，混合物用DCM（450 mL）稀釋，通過(guò)快速柱色譜（SiO?，洗脫液：DCM至DCM:MeOH，85:15至DCM:MeOH:NH?OH，80:20:0.7）純化，減壓除去溶劑，得到3-硝基吡啶-4-甲醛（1.1 g，42%），為油狀物。 11. 1H NMR數(shù)據(jù)：δ 1.23（m，3H），1.26（s，1.8H），1.28（s，1.2H），3.52（m，1H），3.68（m，1H），4.02（m，2H），4.15（m，1H），4.31（m，1H），7.27（br d，1H），8.21（d，1H），8.55（d，1H）；MS m/z 278。

參考文獻(xiàn)：

[1] Tetrahedron Letters, 1994, vol. 35, # 2, p. 219 - 222

[2] Patent: WO2005/20987, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 58

[3] Patent: WO2003/74532, 2003, A1. Location in patent: Page/Page column 112

3-硝基-4-吡啶醛用于實(shí)驗(yàn)室研發(fā)和化工醫(yī)藥合成過(guò)程中。