136310-64-0
136310-64-0 結(jié)構(gòu)式
基本信息
噻托溴銨中間體2
噻托溴銨EP雜質(zhì)B
噻托溴銨雜質(zhì)B (EP)
噻托溴銨一水合物EP雜質(zhì)B
二(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯
中間體2-(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯
2-(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯(中三)
Tiotropium EP Impurity B
SCOPINE-2,2-DITHIENYL GLYCOLATE
Tiotropium Bromide EP Impurity B
Scopolamine 2-(2-thienyl)glycolate
CO base bis (2-thiophenyl) glycolate
Scopine-2,2-dithienyl glycolate USP/EP/BP
2-Thiopheneacetic acid, -hydroxy--2-thienyl-, (1,2,4,5,7)
Scopine di(2-thienyl)glycolate scopine-2-dithienyl glycolate
Tiotropium Bromide Impurity 2(Tiotropium Bromide EP Impurity B)
物理化學(xué)性質(zhì)
制備方法
26447-85-8
498-45-3
136310-64-0
實施例1：在室溫下，于THF中使用7 mol% NHC（相對于化合物（1））。在裝有約7.85 g活化4A分子篩的無水燒瓶中，將2,2-二噻吩基乙醇酸甲酯（2）（R = Me，3.97 g，15.6 mmol）和rel-(1R,2R,4S,5S,7s)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環(huán)[3.3.1.02,4]壬烷-7-醇（1）（2.61 g，16.8 mmol）溶解于THF（14 mL）中。另取一燒瓶，加入1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽（210 μL，1.12 mmol）、KOtBu/THF溶液（960 μL，0.96 mmol）和THF（1.0 mL），室溫攪拌15分鐘。隨后，用注射器將此混合物轉(zhuǎn)移至含有rel-(1R,2R,4S,5S,7s)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環(huán)[3.3.1.02,4]壬烷-7-醇溶液的燒瓶中。用THF（2×0.5 mL）洗滌注射器和燒瓶，反應(yīng)混合物于室溫攪拌18小時。HPLC分析顯示預(yù)期產(chǎn)物產(chǎn)率為86%。18小時后，過濾混合物，用THF（2×20 mL）洗滌分子篩。將濾液濃縮至干，殘余物溶于甲苯（30 mL）和1M HCl（30 mL）中。在相分離過程中觀察到固體沉淀；過濾懸浮液，固體用甲苯（30 mL）洗滌，并重新溶解于分離的水相中。將水相懸浮液冷卻至0℃，通過加入固體K2CO3堿化至pH適當(dāng)。混合物于0℃攪拌約30分鐘，過濾所得固體，用冷水洗滌，先在過濾器上干燥，隨后于45℃真空干燥18小時，得到白色固體產(chǎn)物（3）（4.30 g，73%，HPLC純度=99.89%）。
參考文獻：
[1] Patent: WO2013/46138, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 9; 10
[2] Patent: US2004/242622, 2004, A1. Location in patent: Page 29
[3] ChemMedChem, 2017, vol. 12, # 15, p. 1173 - 1182
[4] Patent: US2014/303373, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0034; 0035; 0036; 0037