771-61-9

770-12-7

39613-92-8

1334513-02-8

向裝有(S)-異丙基2-氨基丙酸鹽酸鹽（72.0 g，430 mmol）的反應(yīng)瓶中加入苯基二氯磷酸酯（64.2 mL，430 mmol）和二氯甲烷（DCM，1200 mL）。使用干冰-丙酮浴將反應(yīng)混合物冷卻至-70至-78°C，隨后在30分鐘內(nèi)緩慢滴加三乙胺（120 mL，859 mmol）。保持溫度在-70至-78°C下攪拌30分鐘，然后讓反應(yīng)混合物緩慢升溫至室溫并繼續(xù)攪拌1小時。隨后，將反應(yīng)混合物置于冰浴中冷卻至0-5°C，并緩慢加入含有2,3,4,5,6-五氟苯酚（79 g，430 mmol）和三乙胺（59.9 mL，430 mmol）的100 mL DCM溶液，滴加時間為30分鐘。將所得混合物在-70至-78°C下攪拌30分鐘，然后升溫至室溫并攪拌2小時。反應(yīng)完成后，過濾收集固體，并用200 mL乙酸乙酯洗滌濾餅。合并濾液和洗滌液，通過真空蒸餾濃縮至半固體狀態(tài)。將此半固體溶解于500 mL乙酸乙酯中，依次用水和鹽水洗滌。水相用50 mL乙酸乙酯反萃取。合并有機層，用無水MgSO4干燥，濃縮后得到210 g粗產(chǎn)物，收率100%。NMR分析顯示粗產(chǎn)物為1:1的非對映異構(gòu)體混合物。為了得到目標SS非對映異構(gòu)體，進行動力學(xué)拆分：將粗產(chǎn)物懸浮于500 mL 20%乙酸乙酯/己烷中，加入含有5 g五氟苯酚、10 mL三乙胺和100 mg二甲基氨基吡啶的20 mL 20%乙酸乙酯/己烷溶液。將反應(yīng)混合物加熱至45-50°C保持30分鐘，然后攪拌過夜。過濾收集白色固體，用200 mL 20%乙酸乙酯/己烷和100 mL己烷洗滌，40°C下真空干燥，得到98 g白色固體，NMR分析顯示主要為SS非對映異構(gòu)體。合并濾液和洗滌液，濃縮得到半固體，主要為另一種非對映異構(gòu)體及雜質(zhì)。將此殘余物溶解于150 mL乙酸乙酯中，依次用50 mL 1N HCl、水和5% K2CO3溶液洗滌。有機層干燥后濃縮，白色殘余物懸浮于100 mL 20%乙酸乙酯/己烷中，過濾收集固體，用20%乙酸乙酯/己烷和己烷洗滌后干燥，得到22 g白色固體，NMR分析顯示主要為SS非對映異構(gòu)體。拆分后總產(chǎn)物重量為120 g，收率61.6%。

參考文獻：

[1] Patent: WO2017/223421, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 68; 69

[2] Patent: WO2016/30335, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 51

[3] Patent: CN107405356, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0209; 0210; 0213; 0214; 0215; 0216; 0217

[4] Journal of Organic Chemistry, 2011, vol. 76, # 20, p. 8311 - 8319

[5] Patent: WO2016/99982, 2016, A2. Location in patent: Page/Page column 55