121050-02-0

127310-66-1

向裝有機(jī)械攪拌器、溫度探針和氮?dú)馊肟诘娜i燒瓶中加入二芐基 cis-N-芐基氮雜環(huán)丁烷-2,4-二羧酸酯（173 g，416 mmol），隨后加入甲醇（1.14 L）和四氫呋喃（560 mL）。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將混合物于室溫?cái)嚢柚辆鶆?。隨后，將溶液置于干冰/丙酮浴中冷卻至內(nèi)部溫度達(dá)-4℃。在1-1.5小時(shí)內(nèi)分批加入硼氫化鈉（79.0 g，2.08 mol），期間觀察到輕微放熱，最高溫度升至6℃。加畢，混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌，并逐漸升溫至室溫過夜（注意：升溫過程中出現(xiàn)二次放熱，最高溫度達(dá)27℃，通過冰浴控制）。通過LCMS分析甲醇稀釋的反應(yīng)混合物等分試樣，確認(rèn)原料消耗及產(chǎn)物（含苯甲醇）生成。反應(yīng)混合物于冰水浴中冷卻至內(nèi)部溫度8℃，通過加料漏斗逐滴加入水（100 mL）淬滅反應(yīng)。減壓濃縮除去大部分揮發(fā)物。殘余物用10%甲醇/二氯甲烷（500 mL）和水（200 mL）分配。分液后，收集有機(jī)相（上層）和水相。水相再次用10%甲醇/二氯甲烷（2×500 mL；此時(shí)有機(jī)層為下層）萃取。水相等分試樣分析顯示無產(chǎn)物殘留。合并的有機(jī)萃取物依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。分析水相（水加飽和氯化鈉水溶液）顯示產(chǎn)物（含芐醇）存在，故用10%甲醇/二氯甲烷（3×）反萃取水相。合并所有甲醇/二氯甲烷萃取液，用無水硫酸鈉干燥。過濾并減壓濃縮后，得到177 g黃色油狀物。進(jìn)一步于75℃水浴中高真空濃縮以除去大部分苯甲醇，至恒重后剩余100 g油狀物。將該物質(zhì)溶于二氯甲烷，減壓濃縮得半固體。半固體兩次懸浮于己烷中，減壓濃縮。剩余固體懸浮于己烷（260 mL）中，攪拌過夜。過濾懸浮液，固體用己烷（2×）洗滌。甲醇溶解固體樣品的LCMS分析顯示產(chǎn)物純度約90%（含芐醇）。固體再次懸浮于己烷（200 mL）中，30℃下攪拌（旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上）1小時(shí)。過濾，固體用己烷（1×）洗滌。甲醇溶解固體樣品的LCMS分析顯示產(chǎn)物純度>96%。固體空氣干燥至恒重，得81.9 g（收率95%）cis-N-芐基-2,4-雙（羥甲基）氮雜環(huán)丁烷（中間體5），為白色固體。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.28 (m, 5H), 4.24 (dd, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.12 (dd, 4H), 3.05 (m, 2H), 2.00 (dd, 1H), 1.57 (dd, 1H); LCMS (m/z): 208 (M + 1)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: WO2014/11863, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 22; 23

[2] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2013, vol. 21, # 21, p. 6771 - 6777