1233339-68-8

220465-43-0

1233339-22-4

以化合物（CAS:1233339-68-8）和4-吲哚硼酸為原料，合成(R)-4-(2-(1H-吲哚-4-基)-6-(1-(甲基磺?；?環(huán)丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉的一般步驟如下： 1. 在DME:水（4:1，170mL）中懸浮雙（三苯基膦）氯化鈀（1.692g，2.41mmol）、(R)-4-(2-氯-6-(1-(甲基磺酰基)環(huán)丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉（8.00g，24.11mmol）、1H-吲哚-4-基硼酸（4.27g，26.52mmol）和2M碳酸鈉水溶液（36.2mL，72.33mmol），加熱至90℃反應(yīng)過夜。 2. 反應(yīng)完成后，除去DME，用EtOAc（100mL）稀釋反應(yīng)混合物。 3. 用水（2×100mL）洗滌混合物，分離有機(jī)相，通過硅藻土墊過濾，真空濃縮，得到粗產(chǎn)物。 4. 通過硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物，洗脫梯度為0至10% EtOAc的DCM溶液。合并含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分，蒸發(fā)溶劑。 5. 再次通過硅膠柱色譜法純化殘余物，洗脫梯度為0至25% EtOAc的DCM溶液。合并含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分，蒸發(fā)溶劑。 6. 將殘余物溶解后，通過反相C18硅膠柱（415g HP C18柱）進(jìn)行純化，使用水（含1% NH3）和MeCN的混合物作為洗脫液，極性遞減。合并含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分，蒸發(fā)溶劑。 7. 將殘余物溶于無水MeOH中，用MgSO4干燥，過濾后蒸發(fā)溶劑，得到膠狀物。 8. 將膠狀物溶于DCM（500mL）中，過濾后減壓除去溶劑。 9. 將殘余物溶于MeOH（50mL）中，室溫下攪拌過夜，過濾收集生成的沉淀，得到目標(biāo)產(chǎn)物(R)-4-(2-(1H-吲哚-4-基)-6-(1-(甲基磺?；?環(huán)丙基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉（5.10g，產(chǎn)率51%）。 產(chǎn)物表征：1H NMR（400MHz, DMSO-d6）δ 1.29（3H, d）, 1.57-1.64（2H, m）, 1.68-1.78（2H, m）, 3.24-3.31（1H, td）, 3.29（3H, s）, 3.51（1H, td）, 3.67（1H, dd）, 3.80（1H, d）, 3.93-4.06（1H, dd）, 4.21（1H, d）, 4.61（1H, bs）, 6.85（1H, s）, 7.21（1H, t）, 7.32（1H, t）, 7.46（1H, t）, 7.56（1H, d）, 8.06（1H, dd）, 11.25（1H, s）; m/z (ESI+) MH+, 413.12。手性HPLC分析（HPI 100系統(tǒng)4,5μm Chiralpak AS-H（250mm×4.6mm）柱，洗脫條件：異己烷/EtOH/TEA 60/40/0.1）顯示Rf值為8.815，純度>99%。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: WO2010/73034, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 68-69

[2] Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol. 56, # 5, p. 2125 - 2138