1196508-04-9

1196541-47-5

（0010）向配備機(jī)械攪拌器、氮?dú)?真空歧管、熱電偶及冷凝器的1L惰性?shī)A套反應(yīng)器中，加入（R）-5-溴-4-（3-（叔丁氧基羰基氨基）哌啶-1-基）-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（1:1甲苯溶劑化物）（30.0g，1.00當(dāng)量）及四氫呋喃（180mL，6.00mL/g）。隨后，將4.5M哌嗪水溶液（42.4g溶于190mL水中）緩慢加入反應(yīng)混合物中，同時(shí)保持溫度在0℃。接著，加入硫酸（36.1mL，3.00當(dāng)量），并在25℃下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入15.0mL飽和鹽水，分離水相。有機(jī)相在20℃下攪拌5分鐘后，加入水（22.0mL），并在50℃下進(jìn)行連續(xù)蒸餾。通過調(diào)節(jié)乙醇的進(jìn)料速率以匹配蒸餾速率，直至加入總量為260mL的乙醇。隨后，在50℃下1小時(shí)內(nèi)加入水（340mL）。通過過濾分離所得固體，并用20%乙醇水溶液（2×60mL）洗滌。最后，在真空烘箱中50℃下干燥過夜，得到16.4g（78%校正產(chǎn)率）的（R）-5-溴-4-（3-氨基哌啶-1-基）-3-（環(huán)丙烷甲酰胺基）-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，為淺黃色固體。注：游離堿產(chǎn)物的1H NMR和13C NMR譜圖信號(hào)較寬，因此所示譜圖為游離堿轉(zhuǎn)化為雙HCl鹽后的數(shù)據(jù)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.98 (br, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.44 (br, 3H), 8.25 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.90 (penta, J = 6.5 Hz, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 0.83 (m, 4H)。13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 172.9, 149.5, 145.9, 145.1, 121.9, 114.2, 113.1, 107.8, 53.8, 51.1, 47.5, 28.6, 24.37, 14.7, 7.55, 7.45。HRMS-ESI (m/z): [M + H]+ 計(jì)算值 C16H21BrN5O, 378.0924; 實(shí)測(cè)值, 378.0912。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: WO2015/27090, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 00100; 00101

[2] Organic Process Research and Development, 2018, vol. 22, # 3, p. 344 - 350

[3] Patent: WO2015/27092, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 00100-00101

在體外，GDC-0575可增強(qiáng)阿糖孢苷（Cytarabine，AraC）的細(xì)胞毒性。

GDC-0575是具有高度選擇性的口服Chk1小分子抑制劑，可在移植瘤模型中引起腫瘤收縮和生長(zhǎng)延緩。